Lung cancer risk associated with occupational exposure to nickel, chromium VI, and cadmium in two population-based case-control studies in Montreal.

Cancer du poumon associé à l’exposition au nickel, au chrome VI et au cadmium dans le milieu de travail utilisant deux études populationnelles cas-témoins à Montréal. Au début des années 1990, le nickel, le chrome VI et le cadmium ont été classés en tant qu’agents cancérigènes de classe 1 par le CIRC (Centre International de Recherche sur le Cancer). Cependant, les résultats des études ayant permis la classification de ces métaux n’ont pas toujours été reproduits, et d’importantes questions demeurent quant aux effets de ces métaux à de faibles niveaux d’exposition. Un plus grand nombre de recherches empiriques est donc nécessaire afin de réaffirmer la cancérogénicité de ces agents, et d’identifier les circonstances dans lesquelles ils peuvent être néfastes. L'objectif de cette étude était d'explorer la relation entre l’exposition à un des métaux (soit le nickel, le chrome VI, ou le cadmium) et les risques subséquents de développer un cancer du poumon chez des travailleurs provenant de différents milieux de travail qui sont exposés à ces métaux à de différents degrés. Deux études cas-témoins de base populationnelle menées à Montréal ont fourni les données nécessaires pour examiner la cancérogénicité de ces métaux. La première étude était menée entre 1979 et 1986 chez des hommes âgés de 35 à 70 ans ayant un cancer dans l’un de 19 sites anatomiques de cancer sélectionnés. La seconde étude était menée entre 1996 et 2001 chez des hommes et des femmes âgés de 35 à 75 ans, avec un diagnostic de tumeur maligne au poumon. Dans ces deux études, les cas ont été recensés dans tous les hôpitaux de l'île de Montréal, tandis que les contrôles populationnels appariés par âge et stratifiés par sexe, ont été sélectionnés des listes électorales. Une entrevue avec chaque sujet a permis d'obtenir un historique d'emploi détaillé ainsi que des informations précises sur les facteurs de risques socio-économiques et personnels. Les descriptions de poste ont été évaluées par une équipe d'experts chimistes et hygiénistes afin de déterminer si le sujet a été exposé à chaque agent, et pour mesurer à la fois la concentration et la durée de chaque exposition, ainsi que l’exposition cumulative tout au long de la vie de chaque participant. Pour déterminer si une exposition à l’un des trois métaux en cause était associée à une augmentation de l'incidence du cancer du poumon, des données ont été analysées par régression logistique : des ajustements ont été effectués pour des facteurs de confusion pertinents incluant un historique détaillé du tabagisme. Des mesures catégoriques d'exposition cumulée ont été également analysées, ainsi que la modification des effets par le tabagisme. Les deux études ont été analysées séparément, puis par la suite combinées afin d'augmenter la puissance statistique. Les niveaux d'exposition mesurés dans cette population ne semblaient pas poser un excès de risque de cancer du poumon pour les travailleurs exposés au chrome VI. Cependant, ceux qui ont été exposés au nickel ont subi une augmentation significative du risque, et ce, quel que soit leur niveau d'exposition. Le risque de développer un cancer du poumon suite à une exposition au cadmium était élevé, mais pas de manière significative. Pour chacun des trois métaux, le risque de cancer du poumon était très élevé parmi les non-fumeurs, mais pas parmi les fumeurs. L’effet combiné du tabagisme et de l’exposition aux métaux était compatible avec un excès de risque additif. Cependant, les intervalles de confiance dans cette étude tendaient à être larges, et une faiblesse de puissance statistique peut limiter l’interprétation de certains résultats. Cette étude est unique dans la mesure où elle a fourni des preuves empiriques sur les risques de développer le cancer du poumon liés aux faibles niveaux d’exposition au nickel, au chrome VI, ou au cadmium provenant de divers contextes de travail. Dans la plupart des autres études, la majorité des expositions pertinentes n’ont pas été bien contrôlées. À l'inverse, cette étude a bénéficié de la collecte et de la disponibilité d'information détaillée concernant le tabagisme et d’autres facteurs de risque. Les résultats de cette étude ont d'importantes conséquences pour la santé publique, tant au niveau de la détermination des risques pour les travailleurs actuellement exposés à ces métaux, qu'au niveau de l’évaluation des risques pour la population en général, elle-même exposée à ces métaux par le biais de la pollution et de la fumée de cigarette. Cette analyse contribuera fort probablement à une réévaluation par le CIRC de la cancérogénicité de ces métaux. L'exploration de la relation entre les risques de cancer du poumon et l'exposition au nickel, au chrome VI et au cadmium est donc opportune et pertinente.

New statistical methods to assess the effect of time-dependent exposures in case-control studies

Contexte. Les études cas-témoins sont très fréquemment utilisées par les épidémiologistes pour évaluer l’impact de certaines expositions sur une maladie particulière. Ces expositions peuvent être représentées par plusieurs variables dépendant du temps, et de nouvelles méthodes sont nécessaires pour estimer de manière précise leurs effets. En effet, la régression logistique qui est la méthode conventionnelle pour analyser les données cas-témoins ne tient pas directement compte des changements de valeurs des covariables au cours du temps. Par opposition, les méthodes d’analyse des données de survie telles que le modèle de Cox à risques instantanés proportionnels peuvent directement incorporer des covariables dépendant du temps représentant les histoires individuelles d’exposition. Cependant, cela nécessite de manipuler les ensembles de sujets à risque avec précaution à cause du sur-échantillonnage des cas, en comparaison avec les témoins, dans les études cas-témoins. Comme montré dans une étude de simulation précédente, la définition optimale des ensembles de sujets à risque pour l’analyse des données cas-témoins reste encore à être élucidée, et à être étudiée dans le cas des variables dépendant du temps. Objectif: L’objectif général est de proposer et d’étudier de nouvelles versions du modèle de Cox pour estimer l’impact d’expositions variant dans le temps dans les études cas-témoins, et de les appliquer à des données réelles cas-témoins sur le cancer du poumon et le tabac. Méthodes. J’ai identifié de nouvelles définitions d’ensemble de sujets à risque, potentiellement optimales (le Weighted Cox model and le Simple weighted Cox model), dans lesquelles différentes pondérations ont été affectées aux cas et aux témoins, afin de refléter les proportions de cas et de non cas dans la population source. Les propriétés des estimateurs des effets d’exposition ont été étudiées par simulation. Différents aspects d’exposition ont été générés (intensité, durée, valeur cumulée d’exposition). Les données cas-témoins générées ont été ensuite analysées avec différentes versions du modèle de Cox, incluant les définitions anciennes et nouvelles des ensembles de sujets à risque, ainsi qu’avec la régression logistique conventionnelle, à des fins de comparaison. Les différents modèles de régression ont ensuite été appliqués sur des données réelles cas-témoins sur le cancer du poumon. Les estimations des effets de différentes variables de tabac, obtenues avec les différentes méthodes, ont été comparées entre elles, et comparées aux résultats des simulations. Résultats. Les résultats des simulations montrent que les estimations des nouveaux modèles de Cox pondérés proposés, surtout celles du Weighted Cox model, sont bien moins biaisées que les estimations des modèles de Cox existants qui incluent ou excluent simplement les futurs cas de chaque ensemble de sujets à risque. De plus, les estimations du Weighted Cox model étaient légèrement, mais systématiquement, moins biaisées que celles de la régression logistique. L’application aux données réelles montre de plus grandes différences entre les estimations de la régression logistique et des modèles de Cox pondérés, pour quelques variables de tabac dépendant du temps. Conclusions. Les résultats suggèrent que le nouveau modèle de Cox pondéré propose pourrait être une alternative intéressante au modèle de régression logistique, pour estimer les effets d’expositions dépendant du temps dans les études cas-témoins

Subject response rates in case-control studies of cancer : time trends, study design determinants, and quality of reporting

Objectifs: Examiner les tendances temporelles, les déterminants en lien avec le design des études et la qualité des taux de réponse rapportés dans des études cas-témoins sur le cancer publiées lors des 30 dernières années. Méthodes: Une revue des études cas-témoins sur le cancer a été menée. Les critères d'inclusion étaient la publication (i) dans l’un de 15 grands périodiques ciblés et (ii) lors de quatre périodes de publication (1984-1986, 1995, 2005 et 2013) couvrant trois décennies. 370 études ont été sélectionnées et examinées. La méthodologie en lien avec le recrutement des sujets et la collecte de données, les caractéristiques de la population, les taux de participation et les raisons de la non-participation ont été extraites de ces études. Des statistiques descriptives ont été utilisées pour résumer la qualité des taux de réponse rapportés (en fonction de la quantité d’information disponible), les tendances temporelles et les déterminants des taux de réponse; des modèles de régression linéaire ont été utilisés pour analyser les tendances temporelles et les déterminants des taux de participation. Résultats: Dans l'ensemble, les qualités des taux de réponse rapportés et des raisons de non-participation étaient très faible, particulièrement chez les témoins. La participation a diminué au cours des 30 dernières années, et cette baisse est plus marquée dans les études menées après 2000. Lorsque l'on compare les taux de réponse dans les études récentes a ceux des études menées au cours de 1971 à 1980, il y a une plus grande baisse chez les témoins sélectionnés en population générale ( -17,04%, IC 95%: -23,17%, -10,91%) que chez les cas (-5,99%, IC 95%: -11,50%, -0,48%). Les déterminants statistiquement significatifs du taux de réponse chez les cas étaient: le type de cancer examiné, la localisation géographique de la population de l'étude, et le mode de collecte des données. Le seul déterminant statistiquement significatif du taux de réponse chez les témoins hospitaliers était leur localisation géographique. Le seul déterminant statistiquement significatif du taux de participation chez les témoins sélectionnés en population générale était le type de répondant (sujet uniquement ou accompagné d’une tierce personne). Conclusion: Le taux de participation dans les études cas-témoins sur le cancer semble avoir diminué au cours des 30 dernières années et cette baisse serait plus marquée dans les études récentes. Afin d'évaluer le niveau réel de non-participation et ses déterminants, ainsi que l'impact de la non-participation sur la validité des études, il est nécessaire que les études publiées utilisent une approche normalisée pour calculer leurs taux de participation et qu’elles rapportent ceux-ci de façon transparente.

The Hygiene Hypothesis and the risk of Crohn’s disease : a case-control study utilizing prospectively-collected exposure data from an administrative database

La maladie de Crohn (MC) pédiatrique a des conséquences majeures sur la qualité de vie des patients atteints (troubles de croissance, absentéisme scolaire, etc). L’étiologie de la MC est inconnue. La théorie de l’hygiène (TH) stipule que les conditions de vie sanitaires des pays industrialisés préviennent l’exposition antigénique et empêchent le développement de la tolérance immunitaire chez les enfants. Ceci mènerait à une réaction excessive du système immunitaire lors d’expositions subséquentes et engendrerait le développement de maladies inflammatoires chroniques telles la MC. Objectif: Analyser l’association entre la fréquence, la temporalité et le type d’infections infantiles (indicateurs d’environnements pourvus d’antigènes) et le risque de MC pédiatrique. Une étude cas-témoin fût réalisée, les cas de MC provenant d’un centre hospitalier tertiaire montréalais. Les témoins, provenant des registres de la Régie d’assurance maladie du Québec (RAMQ), furent appariés aux cas selon leur âge, sexe et lieu de résidence. L’exposition aux infections fût déterminée grâce aux codes de diagnostic ICD-9 inscrits dans la base de données de la RAMQ. Un modèle de régression logistique conditionnelle fût construit afin d’analyser l’association entre infections et MC. Des ratios de cotes (RC) et intervalles de confiance à 95% (IC 95%) furent calculés. Résultats: 409 cas et 1621 témoins furent recrutés. Les résultats de l’analyse suggèrent un effet protecteur des infections infantiles sur le risque de MC (RC: 0,67 [IC: 0,48-0,93], p=0,018), plus particulièrement au cours des 5 premières années de vie (RC: 0.74 [IC: 0,57-0,96], p=0,025). Les infections rénales et urinaires, ainsi que les infections des voies orales et du système nerveux central (virale), semblent particulièrement associées à l’effet protecteur. Les résultats de l’étude appuient la théorie de l’hygiène: l’exposition aux infections infantiles pourrait réduire le risque de MC pédiatrique.

Sunlight exposure and prostate cancer risk : a case-control study in Montreal, Canada

Objectifs: Évaluer l’association entre l’exposition récréative, professionnelle et globale au soleil et le risque de cancer de la prostate (CaP). Méthodes: Dans le contexte d’une étude cas-témoins sur le CaP menée à Montréal, Canada, des entrevues ont été complétées auprès de 1371 cas incidents de CaP diagnostiqués en 2005-2009, et 1479 témoins de la population générale. Des questionnaires détaillés ont permis d’obtenir de l’information sur la fréquence et la durée de participation à toute activité extérieure lors des loisirs durant l’âge adulte, ainsi qu’une description de chaque emploi tenu au cours de la vie. Une matrice emploi-exposition canadienne a été appliquée à chaque emploi afin d’assigner un niveau d’exposition professionnelle au soleil. Des indices cumulatifs de l’exposition au soleil basés sur le nombre d’événements récréatifs, la durée d’exposition professionnelle, ainsi qu’un indice d’exposition global ont été développés. La régression logistique a été utilisée pour estimer l’association entre chaque indice d’exposition et le CaP, en ajustant pour des variables de confusion potentielles. Résultats: Globalement, il n’y avait pas d’association entre chacun des indices d’exposition et le risque de CaP. Certaines tendances en accord avec un risque légèrement plus faible chez les hommes exposés au soleil ont été observées mais les résultats n’étaient pas statistiquement significatifs et il n’y avait pas de relation dose-réponse. Conclusion: Notre étude apporte peu de soutien à l’hypothèse d’une association entre l’exposition au soleil et le risque de développer un cancer de la prostate.

Genomic architecture of sickle cell disease clinical variation in children from West Africa : a case-control study design

Contexte : L’anémie falciforme ou drépanocytose est un problème de santé important, particulièrement pour les patients d’origine africaine. La variation phénotypique de l’anémie falciforme est problématique pour le suivi et le traitement des patients. L’architecture génomique responsable de cette variabilité est peu connue. Principe : Mieux saisir la contribution génétique de la variation clinique de cette maladie facilitera l’identification des patients à risque de développer des phénotypes sévères, ainsi que l’adaptation des soins. Objectifs : L’objectif général de cette thèse est de combler les lacunes relatives aux connaissances sur l’épidémiologie génomique de l’anémie falciforme à l’aide d’une cohorte issue au Bénin. Les objectifs spécifiques sont les suivants : 1) caractériser les profils d’expressions génomiques associés à la sévérité de l’anémie falciforme ; 2) identifier des biomarqueurs de la sévérité de l’anémie falciforme ; 3) identifier la régulation génétique des variations transcriptionelles ; 4) identifier des interactions statistiques entre le génotype et le niveau de sévérité associé à l’expression ; 5) identifier des cibles de médicaments pour améliorer l’état des patients atteints d’anémie falciforme. Méthode : Une étude cas-témoins de 250 patients et 61 frères et soeurs non-atteints a été menée au Centre de Prise en charge Médical Intégré du Nourrisson et de la Femme Enceinte atteints de Drépanocytose, au Bénin entre février et décembre 2010. Résultats : Notre analyse a montré que des profils d’expressions sont associés avec la sévérité de l’anémie falciforme. Ces profils sont enrichis de génes des voies biologiques qui contribuent à la progression de la maladie : l’activation plaquettaire, les lymphocytes B, le stress, l’inflammation et la prolifération cellulaire. Des biomarqueurs transcriptionnels ont permis de distinguer les patients ayant des niveaux de sévérité clinique différents. La régulation génétique de la variation de l’expression des gènes a été démontrée et des interactions ont été identifiées. Sur la base de ces résultats génétiques, des cibles de médicaments sont proposées. Conclusion: Ce travail de thèse permet de mieux comprendre l’impact de la génomique sur la sévérité de l’anémie falciforme et ouvre des perspectives de développement de traitements ciblés pour améliorer les soins offerts aux patients.

Risque de cancer du poumon associé aux expositions environnementales de fumées de soudage : 2 études cas-témoins basées sur la population montréalaise.

Objectif : Examiner la relation entre une exposition professionnelle aux fumées de soudage au gaz et à l’arc et le risque de développer un cancer du poumon, chez des travailleurs provenant de différents milieux de travail et exposés à de nombreuses substances de différentes concentrations. Méthodes : Nous avons mené deux études cas-témoins basés sur la population montréalaise (1979-86 et 1996-2001), incluant respectivement 857 et 736 cas, ainsi que des témoins appariés selon la fréquence des cas, le sexe et le lieu de résidence. Un historique détaillé des emplois occupés fut obtenu par entrevue et évalué par une équipe d’experts afin d’estimer l’intensité, la durée ainsi que l’exposition cumulative à un grand nombre de substances. Les fumées de soudage au gaz et à l’arc sont parmi les substances évaluées et nous avons pu calculer un rapport de cote (RC) et son intervalle de confiance de 95% (IC 95%) pour le risque de cancer du poumon en utilisant la régression logistique et en ajustant pour l’historique de tabagisme et plusieurs autres covariables pertinentes. Des analyses subséquentes ont permis d’explorer d’autres voies, comme la modification des effets observés par le tabagisme. Résultats : Les résultats obtenus à partir des deux études étant assez similaires, nous avons donc pu les combiner pour former une seule étude. Aucune association statistiquement significative n’a été trouvée entre le cancer du poumon et les fumées de soudage au gaz (RC=1,13; IC 95%=0,90-1,42) et les fumées de soudage à l’arc (RC=1,01; IC 95%=0,80-1,26). Par contre, dans le sous-groupe des non-fumeurs et fumeurs très légers, nous avons trouvé un risque accru de cancer du poumon en relation avec les fumées de soudage au gaz (RC=2,78; IC 95%=1,66-4,65) et à l’arc (RC=2,20; IC 95%=1,32-3,70). En se concentrant sur ce sous-groupe, nous avons trouvé un risque encore plus élevé de développer un cancer du poumon pour ceux exposé à des doses plus substantielles, pour le soudage au gaz (RC=4,63; IC 95%=2,14-10,03) et à l’arc (RC=3,45; IC 95%=1,59-7,48). Discussion : Globalement, aucun excès de risque causé par une exposition aux fumées de soudage n’a été détecté, mais un excès a été trouvé chez les non-fumeurs et fumeurs légers uniquement et ce, pour les deux types de fumées de soudage. L’effet des fumées de soudage peut être voilé chez les fumeurs, ou bien les non-fumeurs pourraient être plus vulnérables.

Incidence et facteurs de risque d’hémorragie intracrânienne et d’infarctus aigu du myocarde chez les personnes vivant avec le virus d’immunodéficience humaine

Objectif : Étudier le risque d’hémorragies intracrâniennes et d’infarctus du myocarde chez les patients vivant avec le VIH. Méthode : J’ai réalisé deux études de cohorte au sein de la banque de données de la Régie de l’assurance maladie du Québec. J’ai défini la cohorte des patients VIH-positifs, y ai étudié l’incidence d’hémorragies intracrâniennes et d’infarctus du myocarde, et l’ai comparée à une cohorte VIH-négative de même âge et de même sexe. J’ai étudié l’association entre ces évènements et l’exposition aux antirétroviraux au moyen d’études cas-témoin nichées dans la cohorte des patients VIH-positifs. Résultats : Le VIH est associé à un risque plus élevé d’hémorragies intracrâniennes, particulièrement au stade SIDA. Les patients VIH-positif sont également plus à risque de subir un infarctus du myocarde, et certains antirétroviraux sont associés à un risque plus grand. Conclusion : Les banques de données médico-administratives représentent un moyen valable d’étudier les comorbidités non-infectieuses chez les patients atteints du VIH.

Use of anti-infective drugs during pregnancy : prevalence, predictors of use and the risk of preterm birth and small-for-gestational-age newborns

Résumé: Les anti-infectieux sont parmi les médicaments les plus utilisés pendant la grossesse. Les indications pour l’utilisation de ces médicaments, telles que les infections bactériennes, figurent parmi les facteurs de risque les plus importants pour la prématurité et les enfants nés petits pour l'âge gestationnel («Small-for-gestational-age », SGA). Ces complications de la grossesse peuvent avoir des incidences sur la santé du nouveau né et sur son développement futur. Compte tenu des impacts sur la santé de la mère et de l’enfant, la prise en charge et le traitement efficace de ces infections sont impératifs. Cependant, l'utilisation des anti-infectieux, pour éviter des issues de grossesse défavorables, fait l’objet d’une controverse dans la littérature. Cette controverse est en partie liée à la qualité méthodologique discutable des études disponibles sur le sujet. Les quatre études présentées dans cette thèse ont donc pour objectif d’investiguer l’utilisation des anti-infectieux durant la grossesse ainsi que d’évaluer le risque de prématurité et de SGA après utilisation de ces médicaments en période gestationnelle. Une révision systématique de la littérature sur l’utilisation du métronidazole durant la grossesse est également présentée. Nous avons utilisé, comme source de données le Registre des Grossesses du Québec, une cohorte longitudinale conçue à partir du jumelage de trois bases de données administratives de la province du Québec (RAMQ, Med-Echo et ISQ). Le registre fournit des informations sur les prescriptions, les services pharmaceutiques et médicaux, ainsi que des donnés sur les soins d’hospitalisation de courte durée et démographiques. Les deux premières études présentées dans cette thèse ont eu pour objectif d’évaluer la prévalence, les tendances, les indications et les prédicteurs de l’utilisation des anti-infectieux dans une cohorte, extraite du registre, de 97 680 femmes enceintes. A l’aide d’un devis cas-témoins, les 2 dernières études ont mesuré l’association entre l’utilisation d’anti-infectieux durant les 2 derniers trimestres de grossesse et le risque de prématurité et de SGA, respectivement. Un cas de prématurité a été défini comme un accouchement survenu avant 37 semaines de gestation. Un cas de SGA a été défini comme l’accouchement d’un enfant dont le poids à la naissance se situe sous le 10ème percentile du poids normalisé à la naissance (compte tenu de l’âge gestationnel et du sexe du bébé). Les données ont été recueillies pour les agents systémiques oraux, ainsi que pour les classes et les agents individuels. Nos résultats ont montré que la prévalence de l’utilisation des anti-infectieux durant la grossesse était comparable à celle d’autres études déjà publiées (25%). Nous avons observé une augmentation de l’utilisation des agents plus anciens et ayant des profils d’innocuité connus. Les prédicteurs de l’usage en début de grossesse identifiés sont : avoir eu plus de deux différentes prescriptions (OR ajusté = 3,83, IC 95% : 3,3-4,3), avoir eu un diagnostic d’infection urinaire (OR= 1,50, IC 95% : 1,3-1,8) et un diagnostic d’infection respiratoire (OR= 1,40, IC 95% : 1,2-1,6). L’utilisation des macrolides a été associée à une diminution du risque de prématurité (OR =0,65, IC 95% : 0,50-0,85). En revanche, les femmes ayant été exposées au métronidazole ont vu leur risque augmenté de 80% (OR=1,81, IC 95% : 1,30-2,54). L’utilisation d’azithromycine a été associée à une diminution importante du risque chez les femmes ayant un diagnostic de rupture prématurée des membranes (OR=0,31, IC 95% : 0,10-0,93). Cependant, l'utilisation de sulfaméthoxazole-triméthoprime (SXT) a été significativement associée à une augmentation du risque de SGA (OR= 1,61, IC 95% : 1,16-2,23), tandis que celle des anti-infectieux urinaires a été associée à une diminution du risque (OR= 0,80, 95%CI : 0.65-0.97). Les conclusions de nos travaux suggèrent que l’utilisation des macrolides et des pénicillines diminuent le risque de prématurité et de SGA. Nous devons considérer l'utilisation de différents choix thérapeutiques tels que l’azithromycine, lors de la prise en charge des infections pouvant induire la prématurité et le SGA.

Psychiatric and neurological symptoms in schizophrenia and substance use disorder patients treated for 12-weeks with quetiapine

Contexte Autant dans une population schizophrène que non schizophrène, l‘abus de substance a pour conséquence la manifestation de symptômes psychiatriques et neurologiques. Dans les présentes études cas-témoins, nous avons examiné les différences initiales ainsi que les changements suite au traitement de 12 semaines à la quetiapine au niveau de la sévérité de la toxicomanie et des symptômes psychiatriques et neurologiques chez 3 groupes distincts. Ces 3 groupes sont: des patients schizophrènes avec une toxicomanie (double diagnostic: DD), des patients schizophrènes sans toxicomanie concomittante (SCZ) et finalement, des toxicomanes non schizophrènes (SUD). Parallèlement, afin de nous aider à interpréter nos résultats, nous avons mené deux revues systématiques: la première regardait l‘effet d‘antipsychotiques dans le traitement de troubles d‘abus/dépendance chez des personnes atteintes ou non de psychoses, la deuxième comparait l‘efficacité de la quetiapine et sa relation dose-réponse parmi différents désordres psychiatriques. Méthodes Pour nos études cas-témoins, l‘ensemble des symptômes psychiatriques et neurologiques ont été évalués via l‘Échelle du syndrome positif et négatif (PANSS), l‘Échelle de dépression de Calgary, l‘Échelle des symptômes extrapyramidaux (ESRS) ainsi qu‘avec l‘Échelle d‘akathisie de Barnes. Résultats À la suite du traitement de 12 semaines avec la quetiapine, les groupes SCZ et DD recevaient des doses de quetiapine significativement plus élevées (moyenne = 554 et 478 mg par jour, respectivement) par rapport au groupe SUD (moyenne = 150 mg par jour). Aussi, nous avons observé chez ces mêmes patients SUD une plus importante baisse du montant d‘argent dépensé par semaine en alcool et autres drogues, ainsi qu‘une nette amélioration de la sévérité de la toxicomanie comparativement aux patients DD. Par conséquent, à la fin de l‘essai de 12 semaines, il n‘y avait pas de différence significative dans l‘argent dépensé en alcool et drogues entre les deux groupes de toxicomanes iv or, les patients DD présentait, comme au point de départ, un score de toxicomanie plus sévère que les SUD. Étonnamment, aux points initial et final de l‘étude, le groupe DD souffrait de plus de symptômes parkinsoniens et de dépression que le groupe SCZ. Par ailleurs, nous avons trouvé qu‘initiallement, les patients SUD présentaient significativement plus d‘akathisie, mais qu‘en cours de traitement, cette akathisie reliée à l‘abus/dépendance de cannabis s‘est nettement améliorée en comparaison aux patients SCZ. Enfin, les patients SUD ont bénéficié d‘une plus grande diminution de leurs symptômes positifs que les 2 groupes atteints de schizophrénie. Conclusions Bref, l‘ensemble de nos résultats fait montre d‘une vulnérabilité accentuée par les effets négatifs de l‘alcool et autres drogues dans une population de patients schizophrènes. Également, ces résultats suggèrent que l‘abus de substance en combinaison avec les états de manque miment certains symptômes retrouvés en schizophrénie. De futures études seront nécessaires afin de déterminer le rôle spécifique qu‘a joué la quetiapine dans ces améliorations.

Facteurs génétiques de prédisposition à la maladie coeliaque et l'oesophagite éosinophilique

Les maladies immunitaires chroniques incluant les maladies auto-immunes et inflammatoires touchent 20 à 25% de la population des pays occidentaux. La comparaison des taux de concordance chez les jumeaux ou l’histoire familiale de sujets atteints de la maladie cœliaque (maladie auto-immune de l’intestin) ou de l’œsophagite éosinophilique (maladie inflammatoire de l’œsophage) indiquent que des facteurs génétiques et environnementaux interviennent dans la susceptibilité à ces maladies. Cependant, ces études ne distinguent pas de manière claire la prédisposition génétique selon l’hétérogénéité clinique (enfants versus adultes) ou ethnique (stratification des populations). Méthodes. Les haplotypes HLA de prédisposition à la maladie cœliaque et les polymorphismes des gènes candidats IL-13 (R130Q), IL-5 (-746 T/G) et IL-5R (-80A/G) impliqués dans la physiopathologie de l’œsophagite éosinophilique, ont été caractérisés par la technique PCR-SSP sur l’ADN génomique. Résultats: Nos études familiales et cas-contrôles réalisées chez une population Québécoises avec un fond génétique très homogène nous a permis : i) d’éviter le problème de stratification des populations, ii) de confirmer que les gènes HLA sont également associés à la maladie cœliaque (enfants et adultes) au Québec comme dans les autres populations Caucasiennes, iii) de mettre en évidence le rôle du gène IL-13 dans la prédisposition à l’œsophagite éosinophilique (garçons et filles) et d’exclure les gènes IL-5 et IL-5R comme facteurs de susceptibilité dans notre population. Conclusion: Ce travail confirme pour la première fois l’impact des gènes HLA dans la prédisposition à la maladie cœliaque et le rôle du facteur génétique dans l’œsophagite éosinophilique chez une population Canadienne Française avec un fond génétique ayant un fort effet fondateur.

Innate immunity genes as determinants of resistance/susceptibility to human disease : studies in leukemia patients

La leucémie lymphoblastique aiguë des cellules Pré-B (B-ALL) reste le type de cancer le plus souvent diagnostiqué chez les enfants. Des études ont montré que des déterminants génétiques jouent un rôle important dans la susceptibilité/résistance au développement de ce cancer. À cet égard, les gènes Killer-cell Immunoglobulin-like Receptor (KIR) sont d'une importance particulière. Ces gènes sont fortement polymorphiques et codent pour des récepteurs qui contrôlent l’activité fonctionnelle des cellules Natural Killer (NK). Notre hypothèse est que les gènes activateurs des KIR s’associent avec la résistance innée pour développer la B-ALL. Afin d'évaluer cette hypothèse, nous avons entrepris une étude de cas-contrôles chez des enfants canadiens-français dans laquelle nous avons utilisé l'ADN génomique de 100 patients atteints de B-ALL ainsi que l’ADN de 245 individus sains. La présence ou l'absence de chaque gène KIR a été détectée par PCR en utilisant des amorces de séquences spécifiques. Nous avons trouvé que la présence des gènes KIR activateurs est significativement diminuée chez les enfants leucémiques par rapport aux témoins. En outre, le nombre de ces gènes a aussi montré une association significative linéaire avec la résistance au développement d’une B-ALL. Cela suggère des effets additifs de ces gènes permettant de conférer une protection contre ce cancer. Ces résultats pourraient être utiles afin de déceler de façon précoce les enfants ayant un risque de développer cette leucémie. Enfin, des stratégies thérapeutiques basées sur les récepteurs KIR pourraient être envisagées et s'avérer utiles concernant le traitement de ce cancer chez les enfants.

Genes involved in the metabolism of fatty acids and risk for Crohn's disease in children: a candidate gene study

Contexte - La prévalence de la maladie de Crohn (MC), une maladie inflammatoire chronique du tube digestif, chez les enfants canadiens se situe parmi les plus élevées au monde. Les interactions entre les réponses immunes innées et acquises aux microbes de l'hôte pourraient être à la base de la transition de l’inflammation physiologique à une inflammation pathologique. Le leucotriène B4 (LTB4) est un modulateur clé de l'inflammation et a été associé à la MC. Nous avons postulé que les principaux gènes impliqués dans la voie métabolique du LTB4 pourrait conférer une susceptibilité accrue à l'apparition précoce de la MC. Dans cette étude, nous avons exploré les associations potentielles entre les variantes de l'ADN des gènes ALOX5 et CYP4F2 et la survenue précoce de la MC. Nous avons également examiné si les gènes sélectionnés montraient des effets parent-d'origine, influençaient les phénotypes cliniques de la MC et s'il existait des interactions gène-gène qui modifieraient la susceptibilité à développer la MC chez l’enfant. Méthodes – Dans le cadre d’une étude de cas-parents et de cas-témoins, des cas confirmés, leurs parents et des contrôles ont été recrutés à partir de trois cliniques de gastro-entérologie à travers le Canada. Les associations entre les polymorphismes de remplacement d'un nucléotide simple (SNP) dans les gènes CYP4F2 et ALOX5 ont été examinées. Les associations allélique et génotypiques ont été examinées à partir d’une analyse du génotype conditionnel à la parenté (CPG) pour le résultats cas-parents et à l’aide de table de contingence et de régression logistique pour les données de cas-contrôles. Les interactions gène-gène ont été explorées à l'aide de méthodes de réduction multi-factorielles de dimensionnalité (MDR). Résultats – L’étude de cas-parents a été menée sur 160 trios. L’analyse CPG pour 14 tag-SNP (10 dans la CYP4F2 et 4 dans le gène ALOX5) a révélé la présence d’associations alléliques ou génotypique significatives entre 3 tag-SNP dans le gène CYP4F2 (rs1272, p = 0,04, rs3093158, p = 0.00003, et rs3093145, p = 0,02). Aucune association avec les SNPs de ALOX5 n’a pu être démontrée. L’analyse de l’haplotype de CYP4F2 a montré d'importantes associations avec la MC (test omnibus p = 0,035). Deux haplotypes (GAGTTCGTAA, p = 0,05; GGCCTCGTCG, p = 0,001) montraient des signes d'association avec la MC. Aucun effet parent-d'origine n’a été observé. Les tentatives de réplication pour trois SNPs du gene CYP4F2 dans l'étude cas-témoins comportant 225 cas de MC et 330 contrôles suggèrent l’association dans un de ceux-ci (rs3093158, valeur non-corrigée de p du test unilatéral = 0,03 ; valeur corrigée de p = 0.09). La combinaison des ces deux études a révélé des interactions significatives entre les gènes CYP4F2, ALOX et NOD2. Nous n’avons pu mettre en évidence aucune interaction gène-sexe, de même qu’aucun gène associé aux phénotypes cliniques de la MC n’a pu être identifié. Conclusions - Notre étude suggère que la CYP4F2, un membre clé de la voie métabolique LTB4 est un gène candidat potentiel pour MC. Nous avons également pu mettre en évidence que les interactions entre les gènes de l'immunité adaptative (CYP4F2 et ALOX5) et les gènes de l'immunité innée (NOD2) modifient les risques de MC chez les enfants. D'autres études sur des cohortes plus importantes sont nécessaires pour confirmer ces conclusions.

Mode de vie, habitudes alimentaires et cancer du sein: Étude cas-témoins chez les Canadiennes-françaises non porteuses de mutations des gènes BRCA

Le cancer du sein (CS) est la deuxième cause de décès liés au cancer parmi les femmes dans la plupart des pays industrialisés. Les personnes qui ont le CS peuvent ne pas hériter des mutations causant le cancer de leurs parents. Ainsi, certaines cellules subissent des mutations qui mènent au cancer. Dans le cas de cancer héréditaire, les cellules tumorales contiennent généralement des mutations qui ne sont pas trouvées ailleurs dans l'organisme, mais peuvent maintenir des mutations qui vont répartir dans toutes les cellules. La genèse du CS est le résultat des mutations de gènes qui assurent la régulation de la prolifération cellulaire et la réparation de l’ADN. Deux gènes semblent particulièrement concernés par les mutations. Les gènes ‘Breast Cancer 1’ (BRCA1) et ‘Breast Cancer 2’ (BRCA2), sont impliqués dans la prédisposition génétique de CS. On estime que 5-10% des cas de cancer du sein sont attribuables à une prédisposition génétique. La plupart de ces cancers sont liés à une anomalie du gène BRCA1 ou BRCA2. Plusieurs études ont été menées chez les femmes atteintes de CS sporadique et quelques études se sont concentrées sur celles qui sont porteuses de mutations de BRCA. Alors, notre recherche a été entreprise afin de vérifier l’hypothèse d’une association entre le CS, le mode vie et les habitudes alimentaires chez les Canadiennes-françaises non porteuses des 6 mutations de BRCA les plus fréquentes parmi cette population. Nous avons mené une étude cas-témoins dans cette population. Quelque 280 femmes atteintes du cancer du sein et non-porteuses de mutations de BRCA, ont été recrutées en tant que cas. Les témoins étaient recrutés parmi les membres de la famille des cas (n=15) ou à partir d'autres familles atteintes de CS (n=265). Les participantes étaient de tous âges, recrutées à partir d’une étude de cohorte qui est actuellement en cours, menée par une équipe de chercheurs au Centre Hospitalier Universitaire de Montréal (CHUM) Hôtel-Dieu à Montréal. Les apports alimentaires ont été recueillis par un questionnaire de fréquence semi-quantitatif validé et administré par une nutritionniste, qui portait sur la période avant les deux ans précédant le premier diagnostic de CS pour les cas et la période avant les deux ans précédant l’entrevue téléphonique pour les témoins. Un questionnaire de base était administré par l’infirmière de recherche aux participantes afin de colliger des renseignements sociodémographiques et sur les facteurs de risque du CS. Une association positive et significative a été détectée entre l’âge (plus de 50 ans) auquel les sujets avaient atteint leur Indice de Masse Corporel (IMC) le plus élevé et le CS rapport de cotes (OR) =2,83; intervalle de confiance à 95% (IC95%) (2,34-2,91). De plus, une association positive a été détectée entre un gain de poids de >34 lbs comparativement à un gain de poids de ≤15 lbs, dès l’âge de 20 ans OR=1,68; IC95% (1,10-2,58). Un gain de poids de >24 lbs comparativement à un gain de poids de ≤9 lbs, dès l’âge de 30 ans a aussi montré une augmentation de risque de CS OR=1,96; IC95% (1,46-3,06). Une association positive a aussi été détecté entre, un gain de poids de >12 lbs comparativement à un gain de poids de ≤1 lb, dès l’âge de 40 ans OR=1,91; IC95% (1,53-2,66). Concernant le tabagisme, nous avons observé une association positive et significative reliée à la consommation de plus de 9 paquets-années OR = 1,59; IC95% (1,57-2,87). Il fut suggéré que l’activité physique modéré confère une protection contre le CS: une pratique de > 24,8 (‘metabolic equivalent’) MET-hrs par semaine par rapport à ≤10,7 MET-hrs par semaine, diminue le risque du CS de 52% OR = 0,48 ; IC95% (0,31-0,74). L’activité physique totale (entre 16,2 et 33,2 MET-hrs par semaine), a aussi montré une réduction de risque de CS de 43% OR = 0,57 ; IC95% (0,37-0,87). Toutefois, il n'y avait aucune association entre une activité physique vigoureuse et le risque de CS. L’analyse portant sur les macro- et micro-nutriments et les groupes alimentaires a montré qu’un apport en énergie totale de plus de 2057 Kcal par jour augmentait le risque de CS de 2,5 fois OR = 2,54; IC95% (1,67-3,84). En ce qui concerne la consommation de café, les participantes qui buvaient plus de 8 tasses de café par jour avaient un risque de CS augmenté de 40% OR = 1,40; IC95% (1,09-2,24). Les sujets ayant une consommation dépassant 9 g d’alcool (éthanol) par jour avaient également un risque élevé de 55% OR = 1,55; IC95% (1,02-2,37). De plus, une association positive et significative a été détectée entre le CS et la consommation de plus de deux bouteilles de bière par semaine OR = 1,34; IC95% (1,28-2,11), 10 onces de vin par semaine OR = 1,16; IC95% (1,08-2,58) ou 6 onces de spiritueux par semaine OR = 1,09; IC95% (1,02-2,08), respectivement. En résumé, les résultats de cette recherche supportent l’hypothèse selon laquelle le mode de vie et les habitudes alimentaires jouent un rôle important dans l’étiologie de CS chez les Canadiennes-françaises non porteuses de mutations de BRCA. Les résultats nous permettent de constater que le gain de poids et le tabagisme sont liés à des risques élevés de CS, tandis que l'activité physique modérée aide à réduire ce risque. De plus, nos résultats suggèrent qu’un apport énergétique total relativement élevé et une consommation élevée de café et d'alcool peuvent accroître le risque de ce cancer. Ce travail a permis de mettre l’accent sur une nouvelle direction de recherche, jusqu'à présent non investiguée. Les résultats de ce travail de recherche pourraient contribuer à recueillir de nouvelles informations et des conseils pouvant influencer et aider la population à modifier son mode de vie et ses habitudes alimentaires afin de diminuer le risque de cancer du sein.

Relation entre statut socio-économique et incidence du cancer du poumon dans le contexte d’une étude cas-témoins montréalaise

Des études ont observé que le statut socio-économique (SSE) est inversement associé avec le risque de cancer du poumon. Cette thèse approfondit différents aspects de la relation entre le SSE et le risque de cancer du poumon afin de contribuer à la compréhension des facteurs influençant le risque de cette maladie. Son objectif général consiste à étudier les associations entre le SSE et le risque de cancer du poumon en fonction à la fois : 1) de l’indicateur du SSE ; 2) des types d’ajustement pour le tabagisme, et ; 3) des facteurs de risque intermédiares potentiels de l’association entre le SSE et le cancer du poumon. Les données d’une vaste étude cas-témoins menée à Montréal entre 1996 et 2002 et portant sur l’identification de facteurs environnementaux impliqués dans l’étiologie du cancer du poumon ont été utilisées. L’échantillon analysé était constitué de 1203 cas (738 hommes et 465 femmes) diagnostiqués en 1996-1997 dans les 18 principaux hôpitaux du Grand Montréal et 1513 témoins (899 hommes et 614 femmes). Les témoins, recrutés au hasard à partir de la liste électorale, ont été appariés aux cas selon l’âge, le sexe et le district électoral. Les sujets ont été interviewés afin de colliger de l’information entre autres sur les caractéristiques sociodémographiques et économiques, les habitudes de tabagisme, l‘histoire professionnelle et l’alimentation. Une collecte de données additionnelle a été effectuée spécifiquement pour la présente thèse. En effet, l’évaluation foncière de la résidence correspondant à l’adresse de chacun des sujets à l’entrevue a été obtenue à partir des bases de données publiques de la ville de Montréal. Le premier article portait sur la comparaison de différents indices de disponibilité financière chacun en 5 catégories: un indice de valeur résidentielle, le revenu médian issu des données du recensement et le revenu familial auto-rapporté. En comparant au revenu familial auto-rapporté, une très bonne concordance a été obtenue pour 73% et 64% des individus respectivement pour l’indice de valeur résidentielle et le revenu du recensement. Le Kappa pondéré était plus élevé pour la comparaison du revenu familial auto-rapporté avec l’indice de valeur résidentielle (Kappap=0.36, IC 95%: 0.31-0.40) qu’avec le revenu médian issu du recensement (Kappap=0.22, IC 95%: 0.17-0.27). Le choix d’un indice dépend toutefois des objectifs et de la faisabilité de son utilisation dans la population étudiée. Le deuxième article présentait les associations entre les trois indices de disponibilité financière et le risque de cancer du poumon. Les fortes associations observées initialement sont disparues après un ajustement pour plusieurs dimensions du tabagisme. Ce dernier jouait un rôle de grande importance dans la relation entre le SSE et le risque de cancer du poumon. Finalement, les facteurs de risque intermédiares des associations entre trois différentes dimensions du SSE – éducation, revenu, classe professionnelle – ont été étudiés. Les résultats ont suggéré que les 3 facteurs de risque intermédiares potentiels étudiés: tabagisme, consommation de fruits et légumes riches en caroténoïdes, expositions professionnelles avaient un effet médiateur indépendant dans la relation entre le SSE et le cancer du poumon. Le plus important médiateur était le tabagisme, suivi de l’alimentation et à un degré moindre, les expositions professionnelles. Il nous paraît particulièrement pertinent d‘évaluer différents indicateurs du SSE lorsque possible, et d’effectuer un ajustement détaillé pour le tabagisme lorsque la relation entre le SSE et le risque de cancer du poumon est étudiée. Une bonne connaissance et la prise en compte des facteurs de risque intermédiares sont essentielles à la formulation des mesures de prévention du cancer du poumon.